外阴阴道疾病很常见，且许多是慢性的，会影响女性的性功能及良好的状态。当患者主诉她外阴疾病的症状时，你最常考虑到的诊断就是皮肤病和外阴痛（包括广义的及狭义的形式）（1）。本文的目的在于描述外阴疾病的诊断方法以及提供治疗的结构化框架。

背   景

定   义

    瘙痒和疼痛是女性因外阴疾病就诊时最常主诉的症状，需要特别查看外阴的情况（1-3）。外阴瘙痒和疼痛可发生在有明显病变的皮肤上，或者根本看不出有什么变化的皮肤上。根据急性症状和慢性症状进行分类，有助于分析外阴瘙痒的病因（见表格，外阴瘙痒常见病因）。外阴痛，可被描述成灼烧感，刺痛，不适感或者疼痛，伴或者不伴瘙痒，可根据疼痛的部位（全身还是局部）及有无诱因进一步分类（4）。

   外阴瘙痒常见病因

急性

感染

真菌感染，包括念珠菌病和股藓

滴虫病

    外阴阴道念珠菌病

    接触传染性软疣

    寄生虫感染，包括疥疮和阴虱

    接触性皮炎（过敏原性或者刺激性）

慢性

 皮肤疾病

    局部接触性皮炎

    硬化性苔藓，扁平苔藓，慢性单纯苔藓

    银屑病

    生殖道萎缩

 肿瘤

    外阴上皮内瘤样变，外阴癌

    Paget病

 感染

    人乳头状瘤病毒感染

 全身系统性疾病的外阴表现

Crohn病 

检查和评估

    外阴阴道念珠菌病和接触性皮炎是引起急性瘙痒的最常见病因。慢性外阴瘙痒，就需要查看一下有没有潜在的皮肤病如硬化性苔藓，慢性单纯苔藓，银屑病，或者肿瘤，包括外阴上皮内肿瘤，鳞状细胞癌，外阴Paget 病，或者系统性疾病表现出来的的外阴症状，如Crohn病。

    当患者主诉外阴疼痛时，需要考虑或排查包括炎症、肿瘤、感染或神经系统异常在内的器质性疾病。排除了器质性原因后，才能诊断外阴痛，并详细阐明疼痛的性质。

    慢性或者复发的外阴阴道疾病很难诊断和治疗。询问病史时，询问首次发生情况、持续时间、部位，外阴症状的特点（包括这些症状与月经周期的关系），以及任何可能潜在的或者已知的风险因素。在分析引起外阴阴道症状的感染性原因时，生理盐水滴片和氢氧化钾滴片基础上的显微镜检查，联合阴道的PH检测，有助于指导接下来所采用的诊断方法。这些诊断方法包括阴道酵母菌培养，FDA推荐的一系列即时检测，针对HSV的培养或者聚合酶链反应，及特异的血清学检测（5）。若考虑自身免疫性疾病或者疑似肿瘤时，活检必不可少。

 外阴皮肤病

     皮炎（或湿疹），几乎无明显边界，表现为外阴红斑、瘙痒、丘疹，约占慢性外阴疾病的20%-60%（6）。接触性皮炎是临床最常碰到也是可避免的外阴疾病之一，需要专业的外阴护理。许多看似无害的行为，如洗澡、使用卫生或失禁垫等、以及接触局部用药中已知的刺激物和过敏原（7，8），（见表格，常见的外阴刺激物和过敏原），都可能引起接触性皮炎。避免接触过敏原可以减少接触性皮炎和慢性单纯性苔藓的发生。体检时可发现，临床症状可以从轻度红斑、肿胀、脱屑，到很深的红斑、皲裂、皮肤增厚、糜烂和溃疡（8）。外阴皮肤病的评估需要排除念珠菌感染。

常见的外阴刺激物及过敏原

成人或婴儿湿巾

消毒剂（如聚维酮碘，六氯酚）

有颜色或带香味的纸巾

避孕套（含有润滑剂或杀精剂）

避孕霜，凝胶，泡沫，壬苯醇醚，及各种润滑剂

染料

润滑剂（如绵羊油，荷荷巴有，甘油）

衣物清洁剂，织物软化剂和被子干燥剂

橡胶产品（包括乳胶乳液，卫生棉条）

肥皂，泡沫浴，沐浴盐，洗发水，空调

茶树油

局麻药（如苯坐卡因，利多卡因，地布卡因）

局部抗菌药（如新霉素，枯草杆菌肽，多粘菌素）

局部抗真菌药（如咪唑类，制霉菌素）

局部皮质类固醇激素药物

其他的局部用药，包括三氯乙酰，5-氟尿嘧啶，鬼臼毒素或鬼臼脂

阴道卫生用品，包括香水和除臭

    外阴单纯性苔藓是慢性湿疹样疾病，表现为脱屑、苔藓样斑丘疹、奇痒、可能导致睡眠困难。虽然单纯性苔藓多在中老年时初发，但是也可发生在儿童时期。65%-75%的患者有特异性疾病的病史，慢性单纯性苔藓可看作是特异反应性皮炎的一个共同表现。慢性单纯性苔藓可看作是对五花八门的可能刺激的迟发性反应，包括环境因素（如热，过多流汗，衣物刺激和局部应用产品）和皮肤疾病（如念珠菌性阴道炎，硬化性苔藓）（9）。若疾病长期存在，表现为皮肤增厚、皮革样增粗、色素沉着、色素脱失，以及长期的搔抓导致的糜烂或者溃疡。阴道酵母菌培养有利于发现引起慢性单纯性苔藓的真正潜在病变。

    硬化性苔藓，属慢性皮肤疾病，在外阴疾病中非常常见，可占外阴疾病的13%（10）。初发的平均年龄是50岁到60多岁，但也可以发生于任何年龄，甚至是青春期前（11）。确切的病因仍不清楚，有可能是自身免疫性因素，或者遗传因素（12，13）。外阴硬化性苔藓的患者通常主诉外阴瘙痒，刺痛，烧灼样，性交困难，甚至撕裂样疼痛。硬化性苔藓也可能没有任何症状，所以该病的流行率无法统计。

    体检时，硬化性苔藓外阴的典型表现是瓷白色的丘疹或者斑块，通常伴有区域性的瘀斑或紫癜。皮肤通常变薄、变白、变皱(常被描述成“香烟纸”)，虽然病变不常累及阴道上皮，但是阴道皮肤与粘膜交界处常变得狭窄。病变累及肛周时，会出现所谓的“8字征”或沙漏样外观。其他的表现包括小阴唇融合，阴蒂包皮过长和皲裂（14）。因为其他的外阴疾病可能会类似硬化性苔藓，为明确诊断，对青春期前儿童以外的患者进行活检是非常必要的（15，16）。

    扁平苔藓，属生殖道粘膜的炎性病变，可能跟细胞介导的免疫反应有关，可表现出多种形态。溃疡是最常见且最难处理的形态，可引起瘢痕改变及疼痛。病变最常出现在皮肤或口腔粘膜，也可影响下生殖器。约1%的人群有口腔扁平苔藓（17），有口腔病变的女性中约20%-25%的患者伴有生殖器外阴阴道病变（18）。扁平苔藓的典型病变出现在包括口腔粘膜在内的粘膜表面，出现网状有花边的白色图案，或者蕨叶似的条纹（威克姆条纹）。偶尔，皮肤会出现不均匀的白色，这时会跟硬化性苔藓混淆。瘙痒，紫色的，发亮的丘疹，都是扁平苔藓的典型症状。但是，如果出现在生殖器皮肤的丘疹呈暗淡的粉红色，且没有明显的抓痕，则很难区分是扁平苔藓还是硬化性苔藓。

     溃疡型扁平苔藓的患者，可在后前庭出现很深的痛性红斑状溃疡，溃疡可延伸至小阴唇，导致阴唇粘连变小。阴道粘膜出现红肿、糜烂脱落等急性炎症表现，上皮剥脱后露出的红色糜烂表面，组织极脆、易脱落，过段时间，这些糜烂面粘连，最终可导致阴道完全闭塞（19，20）。溃疡型扁平苔藓患者最常主诉的症状是性交痛、烧灼感、阴道分泌物增加（21）。

     溃疡型扁平苔藓也称脱屑性阴道炎，阴道分泌物提示炎症细胞占明显优势，未成熟基底旁细胞和基底细胞增加（这些细胞表现为小而圆，相对大核）。阴道的PH增加，通常在5-6之间。脱屑性阴道炎是溃疡型扁平苔藓的一种类型，或者是另外一种阴道炎，仍有争议（19，20）。对病变部位进行活检，提示淋巴细胞带状浸润，以及上皮基底层胶质小体形成，这些也可能没有什么特别意义，因为上皮已经完全脱失。然而，组织学的检查有助于排除免疫性大疱疾病，如疤痕类天疱疮，大疱类天疮疱，以及类似扁平苔藓的普通天疱疮（22）。

外阴萎缩

   估计绝经后的女性中有一半将会经历外阴阴道刺激，疼痛，干涩，下尿路症状，性交痛等问题（23，24）。这些问题可能会在其他绝经症状（如潮热）缓解一段时间后出现。然而，围绝经期女性，在未出现肉眼可见的外阴阴道萎缩时，也可能会出现外阴刺激和干涩的症状（25）。使用全身激素替代治疗，即使改善了雌激素缺乏的其他症状，大约有10%到25%的患者泌尿生殖道萎缩的症状会持续存在（26）。

    随着女性绝经到来，外阴组织对刺激的敏感性增加（27）。由于缺乏雌激素作用，阴道粘膜变白，变薄，且干燥。阴道分泌物减少，阴道碱性度增加，阴道菌群改变（28，29）。一些过去反应正常的活动可能会引起不舒适的感觉。生殖器部位对创伤、化学刺激及细菌繁殖变得更敏感。萎缩性阴道炎，会产生无传染性的脓性分泌物。阴道前庭可出现裂缝。诊断基于阴道PH的增加（范围6.0-7.5）以及镜检时发现旁基底细胞和白细胞。这种情况下氨试验可为阴性（虽然细菌性阴道病一直干扰着这部分人群）（30）。

 其他思考

    外阴阴道炎（念珠菌性阴道炎，细菌性阴道病，和滴虫性阴道炎），特别是其中的复杂类型，是引起外阴瘙痒和疼痛的最常见原因，必须在鉴别诊断中提到。例如，非白色念珠菌感染，典型的表现为外阴烧灼感，不痒，炎症反应轻微。大多数非典型的种类不形成菌丝或假菌丝，镜检帮助不大，因此，最好借助于培养（31，32）。酵母菌培养阴性，伴随外阴持续的烧灼感，而无其他明显的器质性原因，也有助于诊断外阴痛（33，34）。

    生殖器的HPV是最常见的性传播感染病毒，跟许多外阴上皮病变有关，包括生殖器疣，外阴上皮内瘤样变，和其他一些外阴癌。不是总能从外观上区分疣与外阴癌，因为VIN可表现出红色，白色，深色，隆起，或侵蚀性病变，总的来说，必须对色素沉着，硬化，固定，溃疡部位，对治疗无反应的部位，或治疗期间继续恶化的部位进行活检。

    如果患者免疫功能低下，或者不能明确诊断（如Paget病可表现出多种形态，亮红色，鳞状，湿疹样斑块，黑色素瘤的色调多变，从棕褐色到蓝黑色都有可能[36]），活检是必须的。由于经常是多部位发生病变，特别是年轻女性患者，全部的检查必须包括宫颈、阴道、及肛周。患VIN的女性中有高达50%的患者之前或者随后可发生下生殖道肿瘤，通常是宫颈或阴道上皮内瘤样变（5）。

    许多有慢性潜在性外阴皮肤病（包括硬化性苔藓，扁平苔藓，和银屑病）的患者，除了接触一系列用于缓解外阴症状的治疗的刺激外，也有可能出现糖皮质激素反跳性皮炎，又称酒渣鼻样糖皮质激素性皮炎。撤退使用中度及高效价的局部类固醇时，会导致局部反跳性毛细血管扩张，伴烧灼感和刺痛。

临床思考及推荐

 什么情况需要进行外阴活检？

    除儿童外，对外阴进行活检的门槛应该低一些。外阴的变化通常很轻微，也很容易被忽视。局部皮肤增厚，橘皮样改变，色素脱失，或者上皮变薄，都提示可能的疾病进展，这种情况下，活检有助于诊断和治疗。对色素沉着或外生型病变，血管改变的病变，以及对治疗无效的病变部位进行活检尤为重要，而且是必须的，为的是排除癌症。外阴癌常被延误，这与未及时对有异常的外阴皮肤进行活检或活检失败有关（37），且这种现象非常普遍。

    建议在麻醉下进行外阴活检。利多卡因和波瑞罗卡因结合凝胶或者4%的利多卡因脂质体凝胶可在注射麻醉药物之前涂于要活检的部位（38）。一个关于皮肤活检时局部麻醉的系统性综述，发现两种药物都有效，但是，利多卡因起效更快，（利多卡因30分钟起效，而利多卡因和波瑞罗卡因结合凝胶则需要60分钟才能起效），且更便宜（39）。8.4%的碳酸氢钠加入利多卡因中（1比10的比例），可减少活检时的不适感。2-5分钟开始起效。如果局麻药中加入了肾上腺素，需延迟操作，但是麻醉持续的时间延长（40）。

     根据病变的部位及性质选择活检的器械，对于许多炎性疾病，溃疡，色素沉着，或可疑肿瘤，针吸活检是最好的方法，因为估计这些病变的深度很重要（41）。小的病变可以完整地切除，病变累及粘膜下或者皮下的，需要充分取材。当活检溃疡部位时，要对其边缘要进行取材，当活检色素沉着部位时，要对病变最厚的部位进行取材（42）。

3-5mm的凯斯穿刺活检针是最常见的活检器械之一。刮或剪更适合对较表浅的病变来进行活检，如硬化性苔藓，扁平苔藓，或大疱病变。虽然活刮或剪都能延伸至真皮层，但它们不能穿透真皮全程。缝合或者外用药可用来控制出血（43）。

 如何治疗阴唇粘连？

     阴唇粘连在青春期前的女孩中挺常见，通常在月经初潮时自然分离。除非阴唇粘连有引起症状（如尿路阻塞），否则无需处理。雌激素霜剂是治疗阴唇粘连的一线药物（44），女孩们需注意雌激素治疗的副反应，包括乳房萌芽和阴道流血。为减少复发及防止分开的粗糙面重新胶合，可在睡前使用润滑膏，持续至少1个月。，只有在充分的麻醉下，才能够在门诊行手术分离。出现急性尿路梗阻时，可考虑外科手术治疗（45）。一个小型的试验显示局部应用类固醇激素效果也不错，可作为雌激素的替代药物（46）。

 雌激素霜剂或雄激素霜剂可用于何种情况？

    大多数文献支持使用雌激素治疗外阴萎缩，且多种类型的雌激素局部用药都有效（24）。然而，不同类型的雌激素局部治疗还是有些不同的。在随机对照研究中，与雌激素片，或是雌激素环比较，发现妊马雌酮霜剂有明显的不良反应，包括出血，胸部疼痛，以及会阴痛。各种类型的雌激素局部治疗均可增加子宫内膜增生及过度刺激的可能性。然而，目前还不是很清楚长期接受雌激素局部治疗的患者是否应该预防性使用孕激素（24）。全身应用雌激素，虽然有效，但是增加许多女性的顾虑，而且不能保证能完全缓解泌尿生殖道萎缩的症状（50）。

     使用雌激素能否改善阴道萎缩（包括阴蒂血供和纤维化）患者的阴道上皮功能，尚有争议。一些小型的研究提示，局部或全身使用雌激素，能够改善循环和性功能（51，52）。

     雌激素局部用药同样被报导可用于治疗有症状的阴唇粘连（53，54）。而有关雌激素用于治疗其他外阴病变（包括放射性损伤[55]及100%的浓醋酸造成的阴道粘膜烧伤[56]）的报道则较少。

    关于雄激素霜剂治疗外阴及阴道病变的适应症仍有争议。以前，雄激素软膏可用来治疗外阴硬化性苔藓。后来，进行许多研究，比较雄激素霜剂及局部类固醇激素治疗外阴硬化性苔藓，发现雄激素缺乏确切疗效，而局部类固醇应用具有明显的优势(12,57-59)。因此，考虑到雄激素所引起的不良反应如肌肉化及女性男性化，且疗效未确切，不能将雄激素作为硬化性苔藓的初始治疗。

 如何治疗外阴萎缩？

    正如前面所述，专门描述外阴萎缩的资料有限。评估不同治疗方法（包括激素）缓解患者症状（如外阴阴道干涩，烧灼感，瘙痒，性交痛）的益处，以及如何区分外阴及阴道症状的研究尚未很好地进行。

    成年女性泌尿生殖道萎缩可选择的治疗方法包括改变生活方式，使用阴道保湿剂，局部使用低剂量的雌激素霜剂。保持规律的性生活，通过增加盆腔器官的血供(60)，可防止泌尿生殖道萎缩。手淫也同样有效(61)。随机的对照研究发现，非激素类的阴道保湿剂也能够起到类似激素局部治疗的作用(49,62)，而阴道润滑剂则没有这种作用(25)。

如何治疗硬化性苔藓？

    推荐局部使用高效价的类固醇激素治疗硬化性苔藓，最常提到的是丙酸氯倍他索(59,63,64)。在一个前瞻性的队列研究中，局部使用超高效的类固醇激素治疗硬化性苔藓，96%的患者外阴症状完全或者部分缓解，其中23%的患者称外阴皮肤的颜色和结构转为正常，68%的患者称硬化性苔藓造成的皮肤过度角化、紫癜，裂缝，糜烂部分缓解(65)。虽然没有随机对照研究提示哪种剂型的类固醇激素最有效，比较推荐的方法是局部应用强效类固醇激素，1天1次，共4周，逐步减少至隔天1次，共4周，然后改成1周两次，共4周(16)。虽然有些医生会建议开始用药时一天两次，但是药物动力学提示一天一次就足够了(66)。类固醇激素局部使用，会有一些副作用，包括接触敏感性，皮肤改变，和继发感染(67)。然而，研究显示，无论中度或者高效价的类固醇激素，局部长期使用，都不会引起类固醇激素诱导的萎缩、毛细血管扩张、条纹和继发感染。总的来说，一支30g的高效类固醇激素软膏，应该维持使用3-6个月(16)。

    是否需要长期持续治疗仍存在争议。一些专家认为，经过如上所述的初始治疗后，就不需要再继续用药了，当症状出现波动或复发时，再用药(16)。其他专家则认为，无论是使用高效价或是温和的类固醇激素(68)，在上述初始治疗结束后，都需要持续用药，1周两次。初始治疗结束后3个月或者6个月，需要对使用效果进行评估，以及确保用药合适。疾病控制很好的患者，建议1年随访一次，疾病控制不好的患者，需要增加随访次数，对于后者，病变部位注射类固醇激素更为有效(69)。若经过治疗，溃疡持续存在，或者出现新的病灶，建议这类患者再次返院检查。对这些部位，以及糜烂，过度角化，色素沉着等部位进行活检，是非常重要的，有助于排除上皮内瘤样变及浸润性鳞状细胞癌。高效价的类固醇长期局部应用能否降低恶性肿瘤的进展(68)，在大型的研究结果出来前仍是未知。

    在一些小型的非对照性研究中，包括维A酸(70,71)、对氨基苯甲酸钾(72)、冷冻(73)、光动力疗法、5氨基乙酰丙酸(74)在内的其他的治疗方法对治疗复杂型硬化性苔藓（类固醇耐药型）也有效。局部使用环孢素治疗5例外阴硬化性苔藓，结果都无效(75)。局部应用雌激素、孕激素(63,77)或者雄激素(57,61,63,76)治疗外阴硬化性苔藓，疗效不一致，但都有明显的副反应（如雄激素过多症）。大环内酯类免疫抑制剂（如吡美莫司、他克莫司）是初始治疗外阴硬化性苔藓的可选择药物。虽然允许用于治疗硬化性苔藓(78-80)，但许多专家认为，该类药物只能作为二线用药，用于对其他治疗无反应或者耐药的情况。手术治疗不是治愈性的，但是可用于治疗恶性病变和炎症后遗症（如分离阴唇粘连或者阴道口狭窄）(81)。

 如何治疗扁平苔藓？

     外阴阴道扁平苔藓很少能够自行消退。改变生活方式对外阴阴道萎缩及硬化性苔藓患者保持外阴阴道功能及舒适感很重要，这也同样适用于扁平苔藓患者。可选择的治疗方法很多，包括局部或全身使用皮质类固醇激素。局部使用或口服环孢素，局部使用他克莫司，氢氧化喹，口服维A酸，甲氨喋呤，咪唑硫嘌呤，以及环磷酰胺。虽然症状能够改善(21)，但是要告知患者，很难完全治愈(20)。外阴阴道扁平苔藓是一慢性疾病，呈波动性，经常复发，，可能要坚持长期治疗。

    外阴阴道扁平苔藓治疗方法的支持证据大多数来自回顾性病例报道及病例分析(82-85)。局部使用高效价类固醇激素是最被推荐的治疗方法，该依据主要是基于一些针对口腔扁平苔藓而非生殖器的扁平苔藓的小型研究(84)。全身使用免疫抑制剂，甲氨喋呤，环孢素，咪唑硫嘌林及硫酸氢化氯喹的副反应明显，只能用于局部治疗无效的情况。而且，研究结果显示，全身用药的疗效不一致，可能跟选择全身用药的患者病情更重有关(85)。

    跟硬化性苔藓一样，手术也可用于治疗扁平苔藓的炎症后遗症，包括对合阴道，松解阴唇粘连。最后，虽然扁平苔藓较少发生癌变，这类患者仍需定期复查(85,86)。

有外阴疾病（如硬化性苔藓，扁平苔藓，或者Paget 病）的女性还需要注意什么？

    涉及外阴和肛周的疾病不仅包括皮肤病变（如硬化性苔藓和银屑病），也包括全身系统性疾病如克罗恩病。大约1/3的克罗恩病女性患者有妇科合并症，包括病变肠段与上生殖道或下生殖道之间形成肠瘘，输卵管肉芽肿性炎，卵巢炎，和外阴炎症、水肿、肉芽肿、脓肿以及溃疡(87)。

    大量研究显示，硬化性苔藓与许多自身免疫性疾病相关，尤其是女性患者。这些免疫性疾病包括秃发，白癜风，甲亢，甲减，恶性贫血(12)。最近的一个病例分析显示，对于有外阴阴道扁平苔藓病史的女性，55%的患者自身或其家族成员中有自身免疫性疾病病史(88)。虽然硬化性苔藓与自身免疫性疾病有很强的相关性，但是除了简单地检查一下有无簇状秃头和银屑病，以及考虑检查甲状腺功能外，有关评估自身免疫性疾病与女性硬化性苔藓共存的建议几乎没有(89)。在女性患者中，外阴硬化性苔藓与鳞状细胞癌之间也有联系，恶变率高达5%(12)。因此，需密切随访，对任何可疑病变都要进行活检。推荐的随访时间间隔不定（6个月，12个月，或者其他）。此外，虽然人们更担心控制差的外阴硬化性苔藓发生恶变，但是没有明确的证据显示理想控制外阴硬化性苔藓的症状能够降低其的恶变风险。

    外阴Paget病是上皮内瘤样变的一种少见形式，以腺癌细胞为主，大约占外阴肿瘤的2%。虽然乳腺外Paget病大部分是原发的，跟潜在的腺癌无关，其中约25%的患者会同时并发其他癌瘤(90)。这些癌瘤，多在邻近部位（腺癌出现在皮肤腺体或者巴氏腺），但也可能出现在其他较远部位（乳房部位最常见，也有生殖器，泌尿道，或者肠道）。相反地，乳腺外肛周Paget病则跟潜在的结直肠腺癌相关，相关性可达80%(90)。因此，当活检证实为Paget病时，需要进一步检查乳房，泌尿生殖道及胃肠道。