Benchmarking CIN 3+ Risk as the Basis for Incorporating HPV and Pap Cotesting into Cervical Screening and Management Guidelines

　　© 2013, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology

　　© 2013年，美国阴道镜检查和宫颈病理学会

　　Journal of Lower Genital Tract Disease, Volume 17, Number 5, 2013, S28-S35

　　《下生殖道疾病杂志》，第17卷，第5期，2013，S28-S35

　　摘要

　　目的：2012年，美国预防服务工作小组 (USPSTF) 和25家机构一致同意将现有的细胞学检测与人乳头状瘤病毒(HPV)检测(“联合筛查”)联合作为宫颈癌筛查方法。过去的筛查和管理指南仅以由单独Pap检测定义的风险为基础，而不考虑HPV检测结果。为了改善与公认作法一致的管理方法，新指南纳入了联合筛查，旨在对宫颈上皮内瘤变3级(CIN3+) 的女性患者实现风险量化管理。

　　方法：我们对2003-2010年间在北加利福尼亚Kaiser医学中心内进行联合检测的965,360名30-64岁女性产生宫颈上皮内瘤变3级(CIN 3+) 病变的5年累计风险进行估计。我们计算了独立Pap检测的隐含风险阈值，并将其应用于HPV和Pap联合检测的新管理指南，引证了2个实例：HPV阳性/无明确意义的非典型鳞状细胞 (ASC-US) 和HPV/Pap双阴性。我们将该指南原则称为“风险量化管理”。

　　结果：若结果显示为低度鳞状上皮内病变，且CIN3+病变的5年累计发病风险为5.2%，应进行立即阴道镜检查，在得到相似风险的测试结果时都应进行阴道镜检查。同理，对ASC-US(风险为2.6%)进行6-12个月随访，对Pap阴性结果(风险为0.26%)进行3年随访。在HPV阳性/ASC-US的女性中，CIN3+病变的5年累计发病风险为6.8%(95%置信区间 = 6.2%-7.6%)。这高于应转诊至阴道镜检查的风险值5.2%，与现行的HPV阳性/ASC-US女性应进行立即阴道镜检查的治疗建议一致。HPV/Pap双阴性女性5年内患CIN3+的风险为0.08%(95%置信区间 = 0.07%-0.09%)，远远低于3年内复查的风险值0.26%，可延长复查间隔时间(如，5年)。

　　结论：使用“同等风险、同等管理”原则，基于单独Pap检测的隐含风险阈值可被用于宫颈癌联合筛查。

　　2012年，美国预防服务工作小组 (USPSTF) [1]和25家机构达成共识制定了宫颈癌筛查指南，同意将现行的Pap和人乳头瘤病毒 (HPV) 检测(“联合筛查”)用于30岁及以上女性[2]。这些国家指南认为，HPV/Pap双阴性的女性足以抵抗宫颈癌，可在5年内进行常规复查。但是，对几乎其他所有Pap和HPV联合检测结果的管理都尚未得到解决，例如将HPV检测纳入阴道镜检查后的管理中等其他管理问题。作为回应，美国阴道镜检查和宫颈病理学会召开了共识大会，主要解决对异常联合检测结果的管理问题。本文中的分析旨在支持这些指南。

　　由于Pap、HPV和组织学检测结果可出现许多复杂的组合，尤其是在一段时间内，因此，需要制定组织原则以确保指南能够促进合理和一致的管理。基本组织原则应以癌前病变和癌症风险值为基础，因为风险值可以将一段时间内检测结果的复杂组合总结成一个单独数值，形成行动基础。如果2个非常不同的筛查结果组合产生了相同的癌前病变和癌症风险值，而其他所有条件几乎相同，则应对这2种组合采取相同管理手段。“同等风险、同等管理”这一基本原则，应确保能对不同的复杂测试结果组合采取简单、安全和一致的管理，这意味着具有相同的癌前病变和癌症风险。

　　为将风险值用于指南的制定，我们阐述了“隐含风险阈值的量化管理”这一概念[3, 4]。直到最近，宫颈癌筛查还是仅仅根据独立Pap检测(“Pap-alone”)而不考虑HPV检测结果。其根本原因是医生对“隐含风险”的接纳。在这一概念下，在制定筛查和管理指南时还不知道什么是风险评估，但是人们能够理解哪种筛查结果具有临床上重要结果的最高风险，如宫颈上皮内瘤变3级 (CIN 3) 和肿瘤。因此，根据隐含风险，可对不同的异常Pap和活检结果采用不同侵入性的干预手段(如，立即阴道镜检查、6或12个月内进行Pap复查或3年内进行常规复查)。当风险值超过给定阈值时，指南会指定相应的管理方法。

　　这些已被认可的独立Pap检测风险可用于决定如何纳入新型检测方法，如联合筛查。每一种联合检测组合都能算出风险值，并与具有最相似风险值的独立Pap检测结果匹配(“风险量化管理”)。与“同等风险、同等管理”原则一致，对联合检测结果的管理方法随后会成为对风险值最相似的独立Pap检测结果的管理方法。同时，对隐含风险阈值的量化管理确保了新指南可以推进与现有的和已被接受的方法相似的管理办法，也就是说，每一种管理方法的隐含风险阈值仍然不变，只不过会被用于联合筛查。

　　为了计算CIN2+、CIN3+或癌症的风险，我们使用了2003年至2010年间在北加利福尼亚Kaiser 医学中心 (KPNC) 内进行联合检测的965,360名30至64岁女性的数据(在一些附带文章中，还有269,329名21至29岁女性进行HPV分流的单独Pap检测)。这些数据是目前为止关于HPV和细胞学联合检测方面时间最长和规模最大的临床经验，这项从2003年开始的队列研究几乎拥有每一个Pap、HPV检测、活组织检查和治疗方法的纵向数据，检测出多于400例癌症、4000例CIN3+和10,000例CIN 2+。使用这些最新的纵向数据可对随访检测和筛查间隔时间进行评估。使用KPNC数据，我们可以对每一个联合检测结果的风险进行量化并与每一个单独Pap检测结果风险推导出的隐含风险阈值进行匹配，为新指南如何根据“同等风险、同等管理”原则纳入联合检测提出建议。在这篇介绍性文章中，为了指南的制定，我们描述了量化管理的原则和如何将这些原则应用于2种联合检测结果——HPV阳性/无明确意义的非典型鳞状细胞 (ASC-US) 和HPV/Pap双阴性。

　　KPNC队列研究

　　我们来自KPNC的队列研究设计如之前所述[5]。简单来说，我们在2003年至2010年间对965,360名30至64岁的女性进行了检测。为了介绍指南管理的风险估计原则，我们排除了30岁以下和65岁及以上的女性以及1.1% Pap结果未知的女性。我们收集了截至2010年12月31日所有女性的活组织检查和癌症的信息。将这些数据与旧金山湾区癌症登记处的数据相匹配，以提高所有癌症病例(包括可能已经离开KPNC的女性)的身份证明。

　　Pap检测在KPNC区域和设施实验室内进行。HPV检测在单独区域实验室进行。传统Pap涂片会在使用BD FocalPoint Slide Profiler (BD Diagnostics，Burlington，NC) 初筛和定向质量控制系统处理后进行手动审查，遵循美国食品和药品监督管理局批准的操作流程。从2009年开始，KPNC开始使用SurePath (BD Diagnostics) 的液基Pap。传统或液基Pap检测的报告都依据2001 Bethesda System[6]。根据产品说明书，使用Hybrid Capture 2 (HC2;Qiagen，Germantown，MD) 对高危型HPV进行检测。

　　根据常规管理办法对女性进行随访。Permanente Medical Group是KPNC的医生成员，为了支持供应商的临床决策，他们与KP国家指南计划健康管理研究所合作，为KPNC宫颈癌筛查和异常检测结果管理制定了临床实践指南。几乎所有ASC-US女性都接受了HPV检测，联合检测通常用于30岁及以上的女性。HPV/Pap双阴性的女性应在3年内复查。联合检测有时被用于对异常结果的管理。

　　每种联合检测结果的CIN2+、CIN3+或宫颈癌累计风险都是按照基线筛查时的风险(在每张图表的时间零点)与基线后的风险之和计算的。癌症本身是较为罕见的；因此，我们集中在CIN 3+。例如，假设1,000名女性被发现在基线筛查时具有低度鳞状上皮内病变 (LSIL)，其中，24名在基线筛查后立即进行活组织检查被诊断为CIN3+，另外28名在接下来5年中被诊断为CIN3+。因此，LSIL患者的即时CIN 3+风险为24/1,000 = 2.4%，LSIL患者5年内患CIN3+的累计风险为2.4% + 2.8% = 5.2%。我们最初聚焦于CIN 3+而不是CIN2+，是因为CIN2不能被病理学家准确判定 [7, 8]，CIN 2经常转归[9, 10]，并且可能仅仅反映了急性HPV感染 (CIN 1) 和CIN3之间的不确定性[11]。需要注意的是，这些数据要早于新下生殖道鳞状病变命名诊断术语被采纳[12]；因此，我们继续使用了CIN术语。

　　我们仅根据基线筛查后活组织检查时被诊断为CIN 2+、CIN 3+或癌症的女性比例计算了基线筛查后的风险。对每次联合检测结果或单独Pap结果分别进行风险估计，包括极少数在基线筛查时为HPV阴性/ASC-US或Pap阴性并进行阴道镜检查的女性。为了计算基线筛查后的风险，我们使用了Weibull生存模型[13]，针对在基线筛查时未发现有CIN 2+的女性，对基线筛查后一段时间内的风险进行严格估计。Weibull模型比Kaplan-Meier [14]等非参数方法具有更流畅和更精确的风险估计，可自然处理筛查检测中疾病结果的区间删失。独立的Weibull模型适用于各种联合检测结果或单独Pap检测结果。关于风险计算和Weibull模型的更多详细信息，请参见补充数字内容 (http://links.lww.com/LGT/A8)。

　　风险评估和量化管理

　　表1为风险估计所使用的原始数据，即，截至2010年，30至64岁女性由Pap结果得到的最差组织学诊断结果分布。图1为每个单独Pap检测结果得到的CIN2+、CIN3+和癌症风险。紫色线条为通常进行立即阴道镜检查的女性的独立Pap检测结果(即，LSIL、非典型腺细胞[AGC]、不能排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞[ASC-H]、高度鳞状上皮内病变[HSIL]和鳞状细胞癌)。具有LSIL的女性(结果风险最低，但是通常进行阴道镜检查)，基线CIN3+风险为2.5%(95%置信区间[CI] = 2.2%–2.8%)。仅具有ASC-US的女性(不考虑HPV状态)通常不会立即转诊至阴道镜检查，基线CIN3+风险为1.3%(95% CI = 1.1%-1.4%)。因此，如果基线CIN 3+风险为2.5%或更高，现行管理办法推荐进行立即阴道镜检查，若基线风险为1.3%或更低，则不建议进行立即阴道镜检查，我们尚无对基线风险在1.3%和2.5%之间的参考管理办法。

　　红色线条(见图1)为通常在6至12个月内复查的女性 (ASC-US) 的单独Pap检测结果。因此，我们测试了这部分患者的1年风险。在ASC-US Pap检测后1年内(不是基线)患CIN 3+的风险为1.6% (95%CI = 1.5%-1.8%)。因此，如果1年内患CIN 3+的风险约为1.6%，推荐在1年内复查。

　　最后，黑色线条(见图1)为国家指南建议3年内复查(即，Pap阴性)的女性的单独Pap检测结果。3年内患CIN 3+的风险为0.16% (95% CI = 0.15%-0.17%)。因此，若3年内患CIN 3+的风险约为0.16%，则建议3年内进行复查。

　　重要的是，风险曲线的统一模式使我们可以将风险阈值的量化管理简化为1个时间点，代替基线、1年风险和3年风险。在图1中，所有的风险曲线排列整齐，没有跨时间点相交。因此，如果1个Pap结果在某一时间点比另一个Pap结果的风险大，则该结果在所有时间点的风险都要大于另一结果。所以，我们可以通过选择单个时间点计算风险阈值而简化风险阈值。我们选择5年，是因为目前国家指南中所有联合检测结果的最长筛查间隔为5年，时间间隔越长，基线未诊断出的CIN在后期被诊断出的几率越大。选择5年计算风险阈值，如果5年内患CIN 3+的风险超过5.2%(即，得到LSIL结果后5年内患CIN 3+的风险)，通常应进行立即阴道镜检查；如果5年内患CIN 3+的风险约为2.6%(即，ASC-US)，则应在6-12个月内复查；如果5年内患CIN 3+的风险约为0.26%(即，Pap阴性)，则国家指南推荐3年内复查。

　　图1. 仅根据基线Pap结果(不考虑HPV检测结果)得出的30至64岁女性患CIN 2+(左图)、CIN 3+(中图)和癌症(右图)的累计风险。需注意，不同图中y轴的缩放比例不同。

　　实例

　　实例将阐述量化管理的使用。使用图2中的数据，我们将HPV阳性/ASC-US女性的风险量化并与独立Pap检测的隐含风险阈值匹配。HPV阳性/ASC-US女性在5年内患CIN 3+的风险为6.8% (95% CI = 6.2%-7.6%)，高于与阴道镜检查隐式相关的5年风险值5.2%。同样，HPV阳性/ASC-US女性的基线CIN 3+风险为3.2%，高于阴道镜检查的基线阈值2.5%。因此，为了与基于单独Pap检测的美国指南临床行动的现行风险阈值保持一致，HPV阳性/ASC-US女性应转诊至立即阴道镜检查。

　　使用图2中的数据，我们将HPV/Pap双阴性女性的风险与单独Pap检测的隐含风险阈值匹配。HPV/Pap双阴性女性在5年内患CIN 3+的风险为0.08% (95% CI = 0.07%-0.09%)，远远低于与3年复查隐式相关的5年风险值0.26%。实际上，5年内患CIN 3+的风险值0.08%低于Pap阴性女性3年内患CIN 3+的风险值0.16% (p ﹤ .0001)。因此，为了与基于独立Pap检测的临床行动的现行风险阈值保持一致，应规定HPV/Pap双阴性女性的复查时间超过3年，现行国家指南规定为5年。

　　图2. 根据HPV阳性/ASC-US、单独LSIL(不考虑HPV检测结果)、单独Pap阴性(不考虑HPV检测结果)和HPV/Pap双阴性 (HPV-/Pap-) 基线检测结果得出的30至64岁女性患CIN 2+(左图)、CIN 3+(中图)和癌症(右图)的累计风险。需注意，不同图中y轴的缩放比例不同。

 

　　表2将所有联合检测的CIN 3+风险量化并与独立Pap检测后的隐含CIN 3+风险阈值匹配。左侧为所有Pap结果组合的风险按降序排列，右侧为所有联合检测结果组合的风险按降序排列(HPV阴性/ASC-H和HPV阴性/AGC被归入高级别Pap结果，因为其癌症风险均较高)。将可能的管理方法根据“风险量化原则”进行分类。

　　讨论

　　为了确保新管理指南能够对异常Pap、HPV和组织学检测结果的多种复杂组合实行安全和一致的管理，我们阐述了“对估计、隐含风险阈值的量化管理”这一概念。通过使用约一百万在KPNC进行筛查的女性的数据，我们推导出了CIN 3+病变的5年累计隐含风险阈值，成为单独Pap检测结果现行管理办法的基础。随后，我们将每一种联合筛查结果组合进行量化并与独立Pap检测的隐含风险阈值匹配，确保“同等风险、同等管理”。例如，我们证实了HPV阳性/ASC-US结果的风险高于LSIL的风险阈值，因此HPV阳性/ASC-US女性应转诊至阴道镜检查。该附录中的后续文章将对筛查和管理中的不同联合检测结果进行系统阐述，进而支持新指南。

　　尽管我们使用的是CIN 3+风险阈值，但是，即使使用CIN2+风险阈值也应得到相同的管理方法结论。CIN 2+风险阈值在KPNC数据中CIN 3+端点太少而无法进行可靠的CIN3+风险估计的情况下比较有用。癌症风险阈值可能是理想的风险阈值，特别是在评估阴性筛查结果后的安全性时，但是在大多数管理谱中的低风险端(1、3或5年复查)，癌症结果太少而无法进行可靠的癌症风险估计。

　　对隐含风险阈值进行量化管理的另一个优势在于，该方法可用于任何情况下，包括对异常Pap结果和阴道镜检查后的管理。阴道镜检查结果的风险可被量化并与Pap筛查结果的风险匹配，确保对所有宫颈癌筛查和管理项目实现“同等风险、同等管理”。这一点特别实用，因为之前对CIN 的阴道镜检查后管理指南有时只是根据专家意见，缺乏更多的形式证据。

　　虽然风险值明显是最重要的考虑因素，但同时也必须考虑管理方法的有害性，特别是在管理指南的指导下预计执行的阴道镜检查和切除治疗的数量。例如，我们根据ASC-US结果(不考虑HPV状态)计算的CIN 3+风险稍微接近于LSIL的风险，可能引起立即阴道镜检查阈值轻微降低，使所有ASC-US女性都转诊至阴道镜检查。但是，2.8%的女性具有ASC-US，将所有ASC-US女性转诊至立即阴道镜检查将使阴道镜检查总体负担将近翻三倍，从1.5%增加至4.3%。这是一种没有明确益处的大幅增长，所以，也应根据实际需求对ASC-US结果采取6至12个月内复查的管理方法以降低阴道镜检查负担，并认识到阴道镜检查数量翻三倍必然会导致对一些本来可以自行恢复的损伤进行检测和(过度)治疗。

　　因此，虽然“同等风险，同等管理”的基本原则很强大，但并没有纳入临床管理的所用方面。特别是，该原则假定对量化风险和基于新检测方法的风险所采取的每种管理方法的负担(即，阴道镜检查/治疗的预期数量)相近。例如，把具有完全相同CIN3+风险的检测结果都认为是ASC-US结果，但极其罕见。将所有出现该检测结果的女性转诊至立即阴道镜检查，会大大增加阴道镜检查的负担。同时，基于其他考虑，这种平衡可能会向立即阴道镜检查倾斜，例如，当一种特定检测结果(如，与HPV阴性/AGC相关的癌症)的癌症风险特别高时。此外，正如我们在另一篇文章中所讨论的内容[15]，在一个给定的CIN 3+风险值水平，对21至24岁女性的处理一般会比对30至60岁女性更加谨慎，因为切除治疗可能会增加她们将来发生早产的几率。因此，“同等风险，同等管理”是讨论管理方法的一个良好起点，但并不是决定管理方法的死板的机械原则。

　　KPNC数据比临床试验数据具有一些优势。虽然临床试验可以在严密的对照和理想条件下证明有效性，但是常规临床管理的有效性才是临床应用价值的最终证明。我们的风险评估反映了临床实践的真实世界复杂度[5]。换句话说，KPNC经验是一项大规模示范项目，展示了将HPV检测纳入常规临床实践能够实现的结果。

　　然而，使用KPNC经验帮助制定指南也具有一定局限性，因为KPNC经验可能不适用于其他具有不同护理模式、依从性、检测方法、复查间隔或风险因素的人群。KPNC是一个完整的健康实施系统，关注着320万人(约30%为14个北加利福尼亚国家的人口)的健康，这些人广泛代表了地方和全州人口(除了代表人数稍少的收入极端人口)。KPNC的人群经过良好筛查，低于历史平均癌症风险。KPNC使用HC2而不是单独Pap进行联合检测和随访，不知不觉中影响了对CIN2+、CIN3+和癌症的检测。KPNC使用电子健康档案，可捕获所有门诊病人和住院病人的临床就医、处方药物使用和实验室检测信息。KPNC还在各地区具有质量管理系统，促进随访和对异常检测结果患者的管理。一些实践方法不具备等效的质量管理能力和方法。但结果仍然适用于对隐含风险阈值进行量化管理的概念，只需要表2中采用平等管理的风险线条在所应用的人群中相同。例如，在KPNC中，HPV阳性/ASC-US女性与LSIL女性的风险相同。对其他人群的研究也观察到了这种等价风险[16]。虽然HPV阳性/ASC-US和LSIL的风险因人群而异，但重要的是，这2种结果在特定人群中也具有类似的风险，因此可采取相似的管理。尽管如此，使用来自美国和其他国际群体的数据将有助于评估普遍性。

　　在该附录的后续文章中，我们将每种HPV和Pap筛查结果的量化管理原则应用到阴道镜检查后管理和治疗后随访中。我们也考虑到25岁以下女性的特殊情况，这类女性的癌症风险大大低于年长女性。虽然本文的视角局限于宫颈癌筛查和管理中的联合检测，但建立基于风险的管理哲学和临床决策的量化管理，可为通用指南的制定提供一种客观的方法。